『Marvel Puzzle Quest: Dark Reign』はマーベルユニバースを舞台にしたマッチ3RPGゲームです。RPGのシステムや要素が満載の、スピーディーで戦略的なリアクションが基本のマッチ3ゲームです。Puzzle Questのストーリーゲームでは、プレーヤーはIron Man、Thor、Venomといったマーベルのスーパーヒーローやスーパーヴィランのキャラリストからチームを結成できます。このゲームのヒーローでチームを結成するシステムは、Puzzle Questシリーズ初のシステムで、プレーヤーは最大3人のキャラを選んで一度に最大3人の敵とバトルを繰り広げます。プレーヤーは3枚以上のタイルをマッチさせて相手にダメージを与えます。タイルをマッチさせるとパワーを起動させるためのポイントが増えます。パワーを発動させると、選択したヒーローやヴィランのパワーがアニメーションで表示され、相手にダメージを与えたり、ゲームプレーに指定された効果が発生したりします。また、マーベルヒーローやヴィランのリクルート、レベルアップ（キャラクターのアップグレード）もこのゲームの楽しみの一つです。ストーリーチャプターのシングルプレーヤーモードでは、プレーヤーはパワーのバランスを考えながらキャラクターを選んで戦略的にバトルプランを立てます。コミックカバーなど多くのボーナスアイテムを集めたり、アンロックしたりできます（キャラクターのアップグレードや、別のキャラクターのアンロックができます）。チームのキャラクターの変更や、キャラクターが持っている能力をパワーアップさせるオプションもあります。
PVP（対戦モード）では、プレーヤーはパワーアップしたヒーローチームを結成して他のプレーヤーと対戦し、リーダーボードで最強チームをチェックできます。
ストーリー：プレーヤーはヒーローチームを結成し、ノーマン・オズボーンやダーク・アベンジャーズの手に危険で強力な新物質「Iso-8」が渡るのを阻止します。オズボーンの残虐行為と戦い、兵器化されたIso-8の脅威から世界を救う組織S.H.I.E.L.D.と手を組んでいるヒーローたちからプレーヤーに指令が届きます。
このゲームでは同じ色のタイルを3枚以上マッチさせて敵にダメージを与えて倒します。隣り合うタイルのみ動かせます。タイルは縦横方向にのみ動かせます。タイルを斜めに動かすことはできません。
コントロール可能なタイルに選択アイコンがホバー表示されます。
タイルを動かすには、まずAボタンを押します。ハイライト表示されているタイルが「アクティブ」になります。
その後、アクティブタイルを移動させる方向を選んでボタンを押すと、タイルが移動します。移動先にはアクティブなタイルの隣の場所を選びます（縦横方向のみ）。
アクティブタイルが新しい場所に移動してしまう前にもう一度Aボタンを押すと、移動がキャンセルされます。
マッチさせるとタイルが消えて、キャラクターのパワーを示すポイントが増えると同時に敵にダメージを与えます（そのパワーによりポイントは異なります）。キャラクターのパワーがアクティブになると点灯します。左トリガーを押して、パワーウィンドウで選択します。左右のトリガーボタンを押すと、別のキャラクターのパワーを表示できます。トリガーボタンを上か下に押してアクティブになったパワーを選択します。Aボタンを押すとパワーが起動します（Aボタンを押す以外の操作が必要なパワーもあります。その際は操作方法が表示されます）。
ゲームに勝利するには、相手チームのライフ（画面右下）を0にしなくてはなりません。相手チーム全員のライフが0になると勝利です。自分のチームのライフ（画面左下）が0になると負けです。
各バトルの終了時にカバーがアンロックされます（1枚まで）。カバーを獲得できるのはバトル終了後です。