Marvel Puzzle Quest: Dark Reign è un "match 3"/GdR ambientato nel Marvel Universe. Il gameplay combina la rapidità e l'aspetto tattico/strategico dei giochi a turni basati sull'abbinamento di tessere con la profondità di meccaniche ed elementi caratteristici dei giochi di ruolo. I giocatori potranno dare vita ai loro team scegliendo tra supereroi e super criminali Marvel del calibro di Iron Man, Thor e Venom e riviverne le gesta nel contesto narrativo di Puzzle Quest. La meccanica del gioco, basata sui combattimenti tra squadre di eroi, è una novità per la serie Puzzle Quest e consente ai giocatori di scegliere fino a tre personaggi e di affrontare fino a 3 nemici alla volta. Per danneggiare gli avversari, il giocatore dovrà abbinare 3 o più tessere. Gli abbinamenti consentono inoltre di alimentare le abilità speciali dei personaggi; queste, una volta attivate, mostrano l'eroe o criminale scelto in un'animazione che esemplifica l'abilità stessa e i danni o le altre modifiche al gameplay che essa apporta. Il gioco offre inoltre la possibilità di reclutare molti diversi eroi e criminali Marvel e di potenziarli grazie a un profondo sistema di livelli. Nella modalità Storia per giocatore singolo, i giocatori selezionano specifici eroi le cui abilità speciali si complementano per pianificare strategicamente ogni scontro. Ci sono inoltre molti oggetti bonus da collezionare o sbloccare, tra cui copertine di fumetti utilizzabili per potenziare i personaggi esistenti o sbloccarne di nuovi. I giocatori potranno inoltre arricchire il proprio team con nuovi talenti o migliorare le abilità esistenti di un personaggio.
Il gioco presenta anche una modalità giocatore-vs.-giocatore (modalità testa a testa) in cui i giocatori potranno usare i loro team di eroi potenziati per sfidarsi e stabilire quale team è il migliore!
La storia: al giocatore viene chiesto di creare un team di eroi per impedire a Norman Osborn e ai Dark Avengers di assumere il controllo di una nuova, pericolosa sostanza: il potente "ISO-8". Il giocatore è alla testa di un gruppo di eroi che lavorano per lo S.H.I.E.L.D., un'agenzia che combatte gli eccessi di Osborn e tenta di proteggere il mondo dalla minaccia di un uso bellico dell'Iso-8.
L'obiettivo del gioco è abbinare 3 o più tessere dello stesso colore per infliggere danni agli avversari e sconfiggerli. È possibile scambiare di posto solo tessere adiacenti e spostandole in orizzontale o in verticale; non è consentito muovere le tessere in diagonale.
Un'icona di selezione a forma di parentesi quadra apparirà sulle tessere.
Per scambiare di posto dei pezzi, premi il pulsante A per evidenziare una tessera e renderla “attiva”.
Premi una direzione sul controller per spostare la tessera attiva e scambiarla di posto con un'altra tessera immediatamente adiacente.
Premere di nuovo il pulsante A prima che la tessera attiva sia stata rilasciata nella nuova posizione consentirà di annullare la mossa.
Una volta eseguito l'abbinamento, le tessere scompaiono e, oltre a danneggiare l'avversario, vanno ad alimentare le abilità dei personaggi (a seconda del colore richiesto da ogni abilità). Quando l'abilità di un personaggio è attiva, si illumina. Premi il pulsante dorsale sinistro per selezionare la finestra dell'abilità. Premi sinistra o destra per scorrere le varie abilità dei personaggi e su o giù per selezionarle, quindi premi il pulsante A per attivare l'abilità selezionata. Nota che, per alcune abilità, non basterà premere il pulsante A; in questi casi, le relative istruzioni saranno visualizzate sullo schermo.
Per vincere una partita, devi privare il team avversario dei suoi punti ferita, visualizzati nell'angolo in basso a destra dello schermo. Se riesci a far scendere a zero l'energia dell'avversario, vinci la partita. Se invece è il tuo team a perdere tutti i suoi punti ferita (visualizzati nell'angolo in basso a sinistra), subirai una sconfitta.
Dopo ogni battaglia, il giocatore può sbloccare al massimo 1 copertina. Tutte le copertine vengono guadagnate dopo un combattimento.