Marvel Puzzle Quest: Dark Reign es un juego de emparejar 3 fichas con toques de rol basado en el universo Marvel. Presenta una mecánica rápida, táctica y estratégica que mezcla el emparejamiento de 3 fichas con elementos de rol puro. Los jugadores podrán crear equipos a partir de toda una lista de superhéroes y villanos de Marvel, como Iron Man, Thor y Venom, para seguir con ellos el argumento de Puzzle Quest. La mecánica de escuadrones por equipos de héroes del juego es inédita en la saga Puzzle Quest, y permite a los jugadores elegir hasta 3 personajes para ir enfrentándose a equipos de hasta 3 enemigos. Para dañar a sus oponentes, los jugadores tendrán que emparejar 3 fichas o más, lo que también les permitirá generar el poder necesario para desatar sus habilidades especiales. Al activarlas, se desencadenará una animación protagonizada por el héroe o el villano que representará la habilidad correspondiente, y se reflejarán los daños u otros cambios en la mecánica de juego. El juego también permite reclutar a muchos héroes y villanos de Marvel distintos, e incluye un complejo sistema de niveles (mejoras de personaje). Los jugadores tendrán que seleccionar héroes concretos cuyas habilidades se complementen entre sí para planificar estratégicamente cada combate de la historia que sirve de guía al modo para un jugador. El jugador puede recoger/desbloquear muchos objetos de bonificación, como portadas de cómics (las cuales pueden mejorar o desbloquear personajes adicionales). Asimismo, también pueden modificar las distintas habilidades de su equipo o mejorar las habilidades actuales de un personaje.
El juego también incluye un modo multijugador (competitivo) en el que los jugadores se enfrentarán con sus equipos de héroes mejorados para discernir quién es el más fuerte.
La historia: Se le pedirá al jugador que cree un equipo de héroes para evitar que Norman Osborn y los Dark Avengers se hagan con el "ISO-8", una nueva sustancia tan poderosa como peligrosa. El jugador liderará un grupo de héroes al servicio de S.H.I.E.L.D., una agencia dedicada a combatir los maquiavélicos planes de Osborn y a erradicar la amenaza de la militarización del ISO-8.
El objetivo del juego es emparejar 3 fichas o más del mismo color para infligir daño y derrotar a tus adversarios. Solo puedes intercambiar la posición de las fichas que sean adyacentes y en sentido horizontal o vertical. No puedes intercambiar la posición de fichas adyacentes en diagonal.
El control se realizará pasando sobre las fichas un icono de selección.
Para iniciar el intercambio de posición, el jugador debe presionar A. La ficha resaltada en ese momento se activará.
La dirección que presione el jugador será la dirección en la que se mueva la ficha activa para intercambiar su posición con la ficha adyacente que se encuentre en esa misma dirección.
Si se presiona el botón A de nuevo antes de que la ficha activa se haya desplazado a su nueva posición, se cancelará el movimiento.
A medida que vas emparejando gemas o fichas, estas irán desapareciendo y potenciando las habilidades de tus personajes (en función del color de la habilidad), además de dañando a tus oponentes. Cuando se active la habilidad de un personaje, comenzará a brillar. Presiona el botón superior izquierdo para seleccionar la ventana de habilidades. Puedes presionar a la derecha o a la izquierda para ir pasando por las habilidades de los distintos personajes. A continuación, podrás seleccionar las habilidades disponibles presionando arriba o abajo. Presiona el botón A para activar la habilidad (ten en cuenta que para algunas habilidades tendrás que hacer más cosas aparte de presionar el botón A; cuando esto suceda, aparecerán las instrucciones).
Para ganar una partida, tienes que vaciar la salud del equipo enemigo que se encuentra en la esquina inferior derecha de la pantalla. Cuando su salud llegue a cero, ganarás la partida. Si tu equipo pierde toda su salud (ubicada en la esquina inferior izquierda), perderás.
Después de cada batalla, el jugador podrá desbloquear 1 portada como máximo. Todas las portadas se ganan después de las batallas.